在位于广州科学城的广州达博生物制品有限公司的实验室里，国内知名抗肿瘤药物研制专家、中山大学肿瘤防治中心教授黄文林依旧整天“泡”在实验室，为自己的抗肿瘤药物研发忙碌着。忙起来，他甚至连饭都没空吃。“我最近又有几个大动作。又有几个抗肿瘤新药的专利批下来了。尤其是通过临床研究我们发现，NK细胞免疫疗法可作为过继性疗法应用于晚期肺癌患者的治疗当中，为改善晚期肿瘤患者预后和生存质量提供新的治疗策略。”黄文林兴奋地告诉记者。

·靶向药物和免疫疗法抗癌的比重在不断提升

黄文林是国内著名的肿瘤病毒学专家。为了让生物药物研发有一个新平台，黄文林如今又多了一个身份——广州达博生物制品有限公司董事长。与4年前记者到访时相比，公司的标准化实验室建设又上了一个新台阶。如今，这里已建立1.2万平米国际高水平的抗肿瘤产品开发与生产平台，形成了系列抗肿瘤创新药物和疫苗产品的可持续性发展管线，包括完成III期临床试验的国家I类新药E10A、申请生产批件的重组蛋白产品E10Q、启动临床一期的免疫治疗产品NK产品及基因治疗产品E10B及后续正在申请的创新靶向抗肿瘤药物，正在申请创新靶向抗肿瘤药物申请临床的多个IND。

作为国内顶尖的抗肿瘤药物研究专家、肿瘤病毒学专家，黄文林从事肿瘤学、基因药物研发与细胞治疗工作40余年。他告诉记者，肿瘤疾病发生及死亡率随年龄变化而上升，65岁以上的老年人口占总人口的比例达7%以上或60岁以上老年人口在总人口中的比重超过10%的属老年型国家或地区。从65岁以上老年人人口占总人口的比例变化来看，呈逐年上升趋势，我国已经进入老龄化社会。肿瘤疾病的发病率和死亡率随着年龄的增加而迅速增长，对于肿瘤疾病，老年人主要依靠药物等方式进行治疗，人口老龄化问题的日趋严重，是肿瘤高发、伴随的重要疾病之一，统筹查、防、诊、治是关键。

我国癌症患者5年生存率较低，受限于癌症前期筛查普及及群体认知不足，癌症患者对有效药物的可支付较低、临床用药较为不规范等因素，对鸡尾酒疗法，对标准治疗方案基础上的个体化治疗使患者受益评估方法等接受度低，（使患者受益的评估方法如标准治疗方案基础上的个体化治疗等接受度低）我国癌症患者的生存率与相关发达国家相比仍有明显差异，中国癌症目前的5年生存率为40.5%，而美国则为66.9%。

目前，全球抗肿瘤药物以靶向药物为主导，占整体市场的60%以上，免疫治疗药物占比在赶超化疗药物，市场占比达20.3%。中国的抗肿瘤药物市场以化疗药物为主导，占整体市场的 70%以上。随着相关有利政策推动，新药上市及患者负担能力的提高，靶向治疗和免疫治疗将逐渐占据主流。

中国抗肿瘤药物市场近年来一直呈现稳步增长趋势。从目前整体趋势来看，靶向药物治疗和免疫疗法的抗癌阵容正在不断地扩大，随着越来越多传统临床医生对新技术、新方法、新路径的认识提升和接受，未来它们将成为抗癌战线的中坚力量。从市场角度看，生物诊疗、基因治疗得到了更多的验证，各种生物技术与制药的融合交汇让精准治疗得到发展，这就是全球生物药的大势。

·基因药物抗肿瘤有明显优势

黄文林告诉记者，目前在国外，通过基因技术研发肿瘤药物已经成为大势所趋。早在2001年从美国回国时，当时中国医药市场还是以仿制药为主导，当时他就想，中国人不能一直用外国的抗癌药。在通向精准医疗的路上，不断吸取新技术，进行产学研的有效整合，为市场提供高品质的生物医疗产品。为此，他专注从事基因治疗项目开发，开发的“人血管内皮细胞生长抑制因子的重组病毒”技术申请专利获得了第十二届“中国专利金奖”。基于这项专利技术，研制出了抗肿瘤国家1类新药——重组人内皮抑素腺病毒注射液（E10A），该注射液引起《科学》杂志的关注，被其列为中国基因治疗的代表性成果。

黄文林表示，基因治疗具有明显的优势：第一，靶向性好，癌细胞普遍无自我清除病毒的能力，所以更容易被病毒感染。第二，价格低廉：病毒基因组小，所以更容易进行基因改造，而且技术成熟。与免疫治疗相比，溶瘤病毒更低廉。第三，副作用小：经过改造的溶瘤病毒，只在癌细胞内生长，安全性上也有很大的提升，仅有一些轻微的毒副反应，如腺病毒的流感症状等。第四，可以与化疗药、靶向药、单抗药联合治疗，降低毒副作用，提高治疗效果。

当然目前基因治疗疗法也面临一些困难待解决。首先，疗效需进一步验证。尽管在理论上和动物实验中，都体现出基因治疗疗法应该有很好的抗肿瘤效果，但仍需要进一步的临床研究验证。其次，进入癌细胞的途径受限。如何让病毒无法感染正常细胞、不被自身免疫清除，同时又保持功能是目前研究的重点。病毒基因改造、局部给药、系统性给药、体细胞载体等技术有可能带来突破。

2022年5月11日，由黄文林所在的广州达博生物制品有限公司开发的治疗用生物制品1类新药——E10B项目Ⅰ期临床试验启动会以线上形式在广州、蚌埠两地同时举行。这也在国内抗肿瘤药物研发行业引发轰动。

黄文林教授介绍说，重组人γ-干扰素腺病毒注射液（E10B），利用基因工程方法，将人γ-干扰素（Interferon-γ，IFN-γ）cDNA克隆到5型腺病毒E1缺陷（E3大部分缺陷）株，通过注射于病灶部位，使腺病毒特异性地将IFN-γ表达于肿瘤组织，抑制肿瘤生长，诱导肿瘤细胞凋亡。体外实验显示Ad/hIFN-γ能有效地诱导肿瘤细胞凋亡，抑制肿瘤细胞生长；动物实验显示，Ad/hIFN-γ可以在治疗组裸鼠体内血清中至少连续表达人γ-干扰素7天以上，明显抑制裸鼠皮下移植瘤生长；安全药理学研究未观察到Ad/hIFN-γ注射液对动物的心血管系统、呼吸系统、神经系统有明显的影响；药代动力学研究表明，瘤内注射Ad/IFN-γ后，主要被肿瘤组织吸收，并表达IFN-γ蛋白，其他组织分布较少。且14天后，即未在任何组织中检测到本品基因在宿主细胞内的整合。此外，NIH小鼠、Beagle狗急性毒性试验，新西兰兔肌肉刺激性试验，食蟹猴长期毒性试验等均未见与药物相关的毒理学变化或免疫毒性。这种以载体形式表达γ-干扰素，无系统性给药风险及细胞因子风暴等毒副作用。

“我们建立有了非常专业化的申报团队，包括临床药学专家、临床前毒理药理学、注册等组成的团队。近两年来成功申报2个项目，获批率100%，与国家药品监督管理局药品审评中心(CDE)建立了畅通的沟通渠道，当然申报成功决定性在于我们临床前研究工作做的规范扎实有效，加上突出的注册申报团队专业化能力，有效的推动了公司项目临床申报进程。”

·NK细胞治癌症为改善晚期肿瘤患者预后和生存质量提供新策略

NK细胞治癌症这一疗赛道近年来十分火热，去年11月，由黄文林团队自主研发的抗肿瘤免疫治疗药物，同时也是中国首个自体NK细胞注射液(Autologous Natural Killer Cell Injection)，申请境内生产药品注册临床试验获得国家药品监督管理局受理，并且还获得了国家专利。

黄文林介绍说，NK细胞（Natural killer Cell），即自然杀伤细胞，属于粒状淋巴细胞，是机体重要的免疫细胞。NK细胞与抗肿瘤、抗病毒感染及免疫调节有关，是人体免疫的第一道防线，也是肿瘤免疫的基础。NK细胞作为一种功能性粒淋巴细胞，不用预先激活可以对肿瘤细胞直接发挥细胞毒作用。研究证明，NK细胞能够通过复杂的抑制和激活受体系统来识别肿瘤细胞，NK细胞激活后能够直接或间接发挥抗肿瘤效应进而控制肿瘤的生长，或者通过免疫监控抑制肿瘤的快速转移。NK细胞杀伤肿瘤细胞的机制多种多样，通常包括直接的细胞毒作用、抗体依赖的细胞介导细胞毒作用（ADCC）、分泌多种效应细胞因子等。近些年，由于肿瘤免疫治疗研究的深入，以及免疫治疗在克服传统肿瘤治疗中化疗和放疗毒副作用和耐药性以及肿瘤复发干预的特性，对于早期肿瘤的治疗以及中晚期肿瘤一线诊疗后的维持治疗，恢复自身的免疫功能，提供了一种可行的方案。

自体NK细胞治疗自2000年以来在国外已经有广泛的临床应用。全世界范围内，NK细胞相关的临床试验有近2000项正在开展，其临床应用主要为肿瘤治疗。

近年来，随着人类基因组和癌症基因组计划的顺利实施，对肿瘤的发生、发展和转归等分子机制的认识、诊断水平的提高，生物治疗正发挥其毒性小、靶向性强、抗肿瘤作用明显等优势，逐步走上了肿瘤临床治疗的历史舞台，使得NK细胞免疫疗法得到了突飞猛进的发展。NK细胞免疫疗法是通过向肿瘤患者输注在体外培养扩增或激活后，具有抗肿瘤活性的免疫细胞，直接杀伤或激发机体免疫反应杀伤肿瘤细胞，达到治疗肿瘤的目的。

此前，在国内多家医院，晚期肺癌患者通过了NK细胞的治疗之后疾病得以稳定控制，实验证明了NK细胞免疫疗法可作为过继性疗法应用于晚期肺癌患者的治疗当中。“我们之前的研究表明，回输NK细胞治疗在提高恶性肿瘤患者免疫功能和生存质量方面作用明显，几乎无不良反应，是一种安全无痛苦的治疗方案，具有非细胞毒性和靶向性优势，可以与手术、放疗和化疗等传统治疗方案互补，为改善晚期肿瘤患者预后和生存质量提供新的治疗策略。”黄文林说。

当然，其局限主要为不适用于T细胞淋巴瘤患者、 器官移植后长期使用免疫抑制药物的患者、正在使用免疫抑制药物的自身免疫病的患者等。

·“学霸”归国醉心于国产抗肿瘤药物研究

在国内抗肿瘤药物研发领域，说起黄文林，那是不折不扣的大咖。翻开黄文林的履历，不得不提的是他传奇的回国创业经历。

早在普林斯顿大学读博士期间，黄文林就显露出“学霸”本色。他首次证明病毒感染真核细胞后可主动调节真核细胞的功能基因，使腺病毒早期启动子E2E能有效地同时利用两种RNA聚合酶进行非竞争性高效转录，这项研究荣获1994年美国微生物协会论文一等奖。随后因在肝癌、肺癌治疗上的重大成果获得1996年美国癌症协会杰出成就奖，1997年出任全美中国专家教授联合会生命科学部主任，2000年任旅美科学技术协会生物及制药协会会长，美国微生物学会、癌症研究会、高等科学学会、传染病学会、病毒学会会员、纽约高等病毒研究院资深科学家。经过十多年的打拼，他在美国学术界有了相当高的地位，在经济上也相当富有，他还有自己的实验室和研究团队。

2001年，教育部邀请黄文林回国，他毫不犹豫地辞去纽约高等病毒研究院的职务。“中国是发展中国家，我觉得自己的技术应该在中国可以造福更多人，中国应该研制出自己的抗肿瘤新药。”

刚回国时，他在中山大学肿瘤防治中心担任教授，第一年没有薪金，那时他拥有的仅仅是一张上世纪60年代的办公桌和一间4人共用的办公室，这跟他在美国优越的生活形成鲜明对比，一度让他有些不适应，甚至有些灰心。但很快，他就想通了。“我回国不是来享福的。”

随后，他再次开启“开挂”模式，在中山大学肿瘤防治中心担任教授的3年中，他先后获得了两个“863”、两个“973”课题以及省科委的重大项目。随后又相继获得国家重点试验自主课题、国家自然科学基金重点课题。这在一般人是不可想象的。

采访最后，黄文林告诉记者，他相信，接下来，中国的肿瘤患者一定可以用上国产的高水平抗肿瘤药物。