要说起“癌王”，胰腺癌当之无愧。它是一种主要起源于胰腺导管上皮及腺泡细胞的恶性肿瘤，恶性程度极高，起病隐匿，早期诊断困难，进展迅速，致死率高，是预后最差的恶性肿瘤之一。胰腺癌患者往往在被确诊时，只有20%的人处于早期或中期，这意味着约有80%的患者没有机会救治，5年生存率仅有10%。除了被世人熟知的苹果CEO乔布斯，还有很多名人因胰腺癌逝世，包括世界著名男高音歌唱家帕瓦罗蒂、2011年诺贝尔医学奖得主拉尔夫・斯坦曼等。为呼吁人们重视对胰腺癌的筛查防治，世界胰腺癌联盟将每年11月的第三个周四定为“世界胰腺癌日”。

· CAR-NK疗法向“癌王”发起进攻

近两年来，除了CAR-T疗法备受万众瞩目外，另外一种新的癌症细胞疗法——自然杀伤(NK)细胞疗法也逐渐受到关注。研究人员说，NK细胞疗法作为一种细胞抗癌疗法更具潜力，它可能会更安全、更便宜、更快速。

2022年1月6日，国际胃肠病领域权威杂志《Gastroenterology》刊登了希望之城国家医学中心和细胞疗法创新公司CytoImmune Therapeutics合作开发的重磅研究，研究结果显示，以前列腺干细胞抗原(PSCA)为靶点的CAR-NK疗法能够显著抑制胰腺癌。

近年来，随着医学临床研究的深入，人们发现大约60%~80%的胰腺癌表达前列腺干细胞抗原(PSCA)，除了胰腺癌，胃癌和前列腺癌等实体肿瘤同样高表达前列腺干细胞抗原(PSCA)。

为了寻找更有效和创新的实体瘤治疗方法，CytoImmune与City of Hope合作开发了一种针对PSCA的嵌合抗原受体(CAR)，用于转导到人类自然杀伤(NK)细胞中。研究团队选择了构建PSCA-CAR，此外还敲入了分泌性IL-15，维持NK细胞的存活。

· CYTO NK-203试验方法

这款被称为CYTO NK-203的治疗方法，是一种现成的同种异体CAR-NK细胞疗法，源自脐带血，并具有提高NK细胞安全性和杀伤功效的一种潜在的疗法。CYTO NK-203在人类转移性胰腺癌小鼠模型中效果显著，在小鼠体内持续存活超过90天，显著延长其寿命，且未显示出治疗相关毒性，这项临床前研究支持该疗法在今年进入人体临床试验。

（CYTO NK-203试验流程）

研究团队认为这种CAR-NK疗法对胰腺癌治疗充满希望的原因有两个：首先，该疗法基于精准医学方法，靶向胰腺癌患者的特殊靶点——PSCA，这是一种免疫疗法，使用工程化的人类自然杀伤细胞，被改造为专门攻击癌细胞。此外，由于前列腺干细胞抗原(PSCA)在胃癌、前列腺癌中也同样高表达，因此这款CAR-NK细胞疗法同样对胃癌和前列腺癌的治疗充满希望。

· 加强NK细胞，CAR-NK杀伤力倍增

嵌合抗原受体修饰的T细胞(CAR-T)在白血病研究中取得了重大突破，为血液肿瘤患者带来了新的希望。但是伴随着对血液肿瘤显著疗效的同时，CAR-T治疗也存在着一些问题，比如脱靶效应、细胞因子风暴等，并且对实体瘤尚未取得显著疗效。所以科学家开始寻求其他细胞免疫疗法来治疗癌症，而自然杀伤细胞疗法是最有前途的方法之一。

CAR-T细胞疗法取得的成功激发了人们对用CAR基因修饰NK细胞来增强其杀肿瘤能力的热情。CAR-NK就是利用基因工程给NK细胞加入一个能识别肿瘤细胞，并且同时激活NK细胞杀死肿瘤细胞的嵌合抗体。

嵌合抗原受体能显著提高NK细胞疗效特异性。这个思路和CAR-T的构建类似：CAR包括胞外的识别结构域(如scFv)识别肿瘤特异性抗原；一个跨膜结构域，和一个胞内信号结构域(CD3ζ 链)可以诱导NK细胞的活化。

（构建CAR-NK细胞免疫疗法的过程）

· CAR-NK细胞 VS CAR-T细胞

——与CAR-T细胞不同，CAR-NK细胞保留了通过其天然受体识别和靶向肿瘤细胞的内在能力，从而通过CAR-NK靶向治疗时，肿瘤细胞能够逃脱杀伤的可能性降低。

——CAR-NK细胞在数天至数周内不会发生免疫排斥反应。因此，它们在许多CAR-T临床试验中均未表现出相同的安全问题，例如没有细胞因子释放综合征的困扰。

——NK细胞不需要严格的HLA匹配，并且没有引起移植物抗宿主病的潜力，这却是CAR-T细胞免疫疗法一种重要的风险。

免疫治疗在诸多实体肿瘤中显示出显著的优势，但在PDAC的治疗中迄今为止一直令人失望。已有几项有希望的临床前研究，但将其转化为临床研究具有挑战性。这与PDAC固有的免疫抑制特性和TME的复杂性紧密相关。

值得肯定的是，许多正在进行的临床试验正在评估组合疗法的可行性。我们相信，通过临床医生、科学家、患者参与的多学科方法，免疫治疗将在未来的PDAC治疗中发挥关键作用。