2月23日，北京经济技术开发区管理委员会发布《北京经济技术开发区关于促进医药健康产业高质量发展的若干措施》等三个政策措施的通知，其中明确支持的领域包括T细胞、自然杀伤(NK细胞)、树突状细胞(DC)等免疫细胞治疗。

（图源：北京经济技术开发区官网）

免疫治疗是目前最有前景的癌症治疗方法，它以人体自身免疫系统为基础，充分发挥人体免疫潜能，能够对肿瘤细胞实行有效的抑制甚至清除^[1]。其中，自然杀伤细胞（NK细胞）是一种在免疫疗法中具有巨大潜力的免疫细胞。

· NK细胞：癌症治疗的医学新热点

最近，一篇针对应用NK细胞治疗癌症的研究综述发表于国际肿瘤核心期刊《Cancers》^[2]。研究发现，癌症组织中的NK细胞数量低于正常水平，这种情况下有助于癌细胞的生长。此外，NK细胞的免疫功能受损，也会干扰抗癌免疫。因此，开发基于增加NK细胞数量、增强NK细胞活性、解除NK细胞在肿瘤微环境的抑制状态的癌症治疗策略成为主流的研究方向。

NK细胞，全名“自然杀伤细胞”（Natural Killer cell，NK），是在核心的细胞军团中与T、B细胞并列的第三类群淋巴细胞。NK细胞较大，含有胞浆颗粒，故称大颗粒淋巴细胞。NK细胞杀伤的靶细胞主要是肿瘤细胞、病毒感染细胞、较大的病原体（如真菌和寄生虫）等。

MD安德森癌症中心的免疫治疗专家Katy Rezvani说，“NK细胞是集功效、安全性和相对易用性为一体的理想细胞疗法。”在面对癌细胞时，NK细胞不需要其他细胞的激活与刺激，便能直接识别并杀死癌细胞。

【NK细胞的三个特点】

第一，它是人体与生俱来的免疫系统，在没有预激活的情况下，NK细胞可以通过释放穿孔素和颗粒酶来识别和杀死异常细胞；

第二，具有广谱的抗肿瘤作用，不需要肿瘤特异性识别，且不会被细胞表面的主要组织相容性复合体(MHC)抑制活性限制。启动时间最快，而T细胞则需要经过抗原提呈之后才能分清“敌我”；

第三，情况反馈及时，一旦发现“敌情”，迅速“上报”并启动整个免疫系统的免疫防御和免疫杀伤功能。

· 抗癌关键：维持NK细胞功能正常

NK细胞具有独特的抗肿瘤效应，不受MHC限制的细胞毒性、产生细胞因子和免疫记忆等功能，使其成为先天性和适应性免疫反应系统中的关键角色。

NK细胞通过多种途径来起到抗癌的作用，主要过程包括：NK细胞被招募到肿瘤微环境(TME)——NK细胞识别肿瘤并激活——杀伤局部和散在的肿瘤细胞——NK细胞协助适应性免疫应答。

（图源：参考文献[2]）

然而，在肿瘤微环境(TME)中，免疫抑制细胞和细胞因子抑制NK细胞功能。此外，功能失调的NK细胞反过来会对其他抗癌过程产生不利影响，形成恶性循环。

· 提高NK细胞疗法疗效的策略

（1）同种异体NK细胞输注

NK细胞可以从多种来源产生，包括外周血(PB)、脐带血(UCB)、NK细胞系和诱导多能干细胞(iPSC)。NK92细胞系目前被认为是一种大有前景的细胞来源，因其具有高细胞毒性和易扩增的特点，可广泛杀伤癌细胞且不受癌抗原的影响。

NK细胞的体外扩增和功能增强，这也是十分关键的一步。从分离出NK细胞后，在细胞因子和/或饲养细胞刺激后，可以将具有足够质量和数量的半相合NK细胞注入患者体内。
此外，NK细胞可以在体外进行修饰以表达 CAR，从而使NK细胞能够识别特定的肿瘤相关抗原(TAA)，从而提高NK细胞疗法的靶向性和疗效。

（图源：参考文献[2]）

（2）增强体内NK细胞活性的细胞因子

具有免疫调节作用的细胞因子对于维持NK细胞的存活、增殖和成熟至关重要，这些细胞因子被广泛用作NK细胞的体外培养和扩增。

（3）免疫检查点抑制剂释放体内NK细胞的活性

癌细胞通过细胞间接触或外泌体分泌靶向免疫细胞上表达的免疫检查点，从而抑制抗癌免疫。免疫检查点抑制剂(ICI)用于缓解体内NK细胞的抑制状态。

大量研究数据表明，NK细胞疗法在提高恶性肿瘤患者免疫功能和生存质量方面都有极为不错的表现。从2022年最新公布的全球细胞疗法中不难看出，NK细胞疗法很有可能是继CAR-T疗法之后细胞免疫疗法的下一位主角。

参考文献：

1. 曹雪涛,何维,张利宁,等.医学免疫学[M].第3版.北京:人民卫生出版社,2015.

2. Du N,Guo F,Wang Y,et al.NK cell therapy:A rising star in cancer treatment[J]. Cancers, 2021,13(16):4129.