肿瘤的宿敌——CAR-NK - 广州达博普通专科门诊部有限公司

作者：广州达博生物制品有限公司刘奇（博士）

天然的肿瘤细胞杀伤者——NK细胞

在这个免疫对抗的战场上，NK细胞（Natural Killer Cells）展现出了非凡的能力。NK细胞杀伤肿瘤细胞的方式主要有以下四种^[2]。

1、NK细胞通过受体与肿瘤细胞结合后可快速合成和释放穿孔素、颗粒酶等直接对肿瘤细胞进行杀伤；

2、NK细胞同时表达死亡配体如FasL，TRAIL，激活肿瘤细胞上的Fas及TRAIL通路，介导肿瘤细胞凋亡；

3、NK细胞通过其表面的CD16受体介导抗体依赖的细胞毒性杀伤肿瘤细胞；

4、NK细胞同时可以分泌细胞因子和趋化因子，尤其INF-γ和TNF-α，一方面促进NK细胞自身的抗肿瘤功能，另一方面激活机体其他的淋巴细胞，进一步激活免疫系统对肿瘤细胞的杀伤。

CAR-NK细胞——精准的免疫杀伤

尽管NK细胞具有出色的肿瘤杀伤能力，但其治疗效果仍受到肿瘤细胞的免疫逃逸机制等的限制。为了克服这些限制，科学家们开发了CAR-NK细胞技术。CAR-NK（Chimeric Antigen Receptor Natural Killer Cells）是一种通过基因工程技术改造的自然杀伤细胞（NK细胞）^[3]。其原理是将自体或异体的NK细胞提取出来，经过基因工程改造后，在体外进行扩增培养，然后通过生物方法（病毒等）或物理方法（电转等）将CAR基因导入NK细胞中，使其表面表达CAR蛋白。CAR蛋白能够特异识别并结合肿瘤细胞表面抗原，从而激活NK细胞并引发杀伤信号，最终将肿瘤细胞消灭。相比于CAR-T细胞疗法，CAR-NK疗法由于其具有更低的毒副作用和更广泛的适用性^[4]，因此备受关注。

CAR-NK疗法在临床试验中显示出了令人鼓舞的疗效^[5]。研究表明，CAR-NK细胞能够有效地识别和杀伤各种类型的肿瘤细胞，临床上已经有越来越多的CAR-NK细胞产品进行肿瘤治疗，包括多种血液瘤和实体瘤，如白血病、淋巴瘤、乳腺癌、胶质瘤等。除了单一CAR-NK细胞的治疗，还有研究将CAR-NK细胞与其他免疫疗法相结合，如抗PD-1等免疫检查点抑制剂等，以增强治疗效果。这种多种免疫疗法的联合应用有望形成更强大的免疫治疗联合军团，为肿瘤患者带来更好的治疗效果。

尽管CAR-NK疗法在肿瘤治疗领域中展现出了巨大的潜力，但仍然面临着一些挑战。例如，CAR-NK细胞在体内的扩增和持久性问题、对肿瘤免疫逃逸机制的抵抗等。然而，随着技术的不断进步和对CAR-NK疗法机制的深入研究，相信这些问题将逐渐得到解决。

总的来说，CAR-NK作为一种新型的肿瘤免疫治疗手段，为肿瘤患者带来了新的希望。它具有靶向性强、毒副作用低、治疗效果好等优点，有望成为未来肿瘤治疗的重要选择之一。随着科学技术的不断发展和临床研究的深入，相信CAR-NK疗法将在未来发挥越来越重要的作用，为人类战胜肿瘤疾病贡献力量。

参考文献：

[1] Liu, Y., Cao, X. Immunosuppressive cells in tumor immune escape and metastasis. J Mol Med 94, 509–522 (2016).https://doi.org/10.1007/s00109-015-1376-x

[2] Mehta RS, Rezvani K. Chimeric Antigen Receptor Expressing Natural Killer Cells for the Immunotherapy of Cancer. Front Immunol. 2018 Feb 15;9:283. doi:10.3389/fim

mu.2018.00283. PMID: 29497427; PMCID: PMC5818392.

[3] Burger MC, Zhang C, Harter PN, Romanski A, Strassheimer F, Senft C, Tonn T, Steinbach JP, Wels WS. CAR-Engineered NK Cells for the Treatment of Glioblastoma: Turning Innate Effectors Into Precision Tools for Cancer Immunotherapy. Front Immunol. 2019 Nov 14;10:2683. doi: 10.3389/fimmu.2019.02683. PMID: 31798595; PMCID: PMC6868035.

[4] Li X, Li W, Xu L, Song Y. Chimeric antigen receptor-immune cells against solid tumors: Structures, mechanisms, recent advances, and future developments. Chin Med J (Engl). 2023 Aug 28. doi: 10.1097/CM9.0000000000002818. Epub ahead of print. PMID: 37640679.

[5] Zhang L, Meng Y, Feng X, Han Z. CAR-NK cells for cancer immunotherapy: from bench to bedside. Biomark Res. 2022 Mar 18;10(1):12. doi: 10.1186/s40364-022-00364-6. PMID: 35303962; PMCID: PMC8932134.

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